狼疮患者妊娠期间及哺乳期可使用的药物

风湿专家

 多数狼疮患者需要长期服用激素甚至免疫抑制剂以维持病情缓解，妊娠期间常有病情活动，并且停用药物可能加重病情活动。部分药物有明确致畸作用，禁用于妊娠；部分药物有潜在致畸作用，须权衡母体和胎儿的风险和获益；许多药物没有明确致畸作用，可在妊娠期使用。因此，妊娠期间，狼疮患者应使用相对安全的药物，以免造成胎儿畸形。

        （1）非甾类抗炎药： 动物试验表明，非甾类抗炎药可导致膈疝、室间隔缺损等胎儿发育异常发生率升高。一项临床研究提示，妊娠头3个月应用阿司匹林和其他水杨酸类药物可增加膈裂发生率，但更大规模的临床研究未得出相同结论。美国与欧洲等国进行的数项、总计10万例研究对象的试验表明，妊娠早期应用阿司匹林（剂量非特异性）和非选择性环氧合酶（COX）抑制剂不增加胎儿先天畸形发生率。因此，在妊娠早、中期可继续使用非选择性COX抑制剂。临床研究表明（研究对象超过1万例），在妊娠中后期服用60～80 mg/d阿司匹林对胎儿肾功能、凝血功能、肺动脉、动脉导管均无任何影响。但选择性COX抑制剂的安全性则缺乏有力的数据支持，妊娠期间应尽量避免使用。

        （2）糖皮质激素： 在各种剂型的激素中，强的松、强的松龙或甲泼尼龙在胎盘内可被转化为无活性物质，仅有不到10%的活性药物进入胎儿血循环，理论上不足以产生不良反应；倍他米松和地塞米松不易被胎盘代谢，可能干扰胎儿生长和脑发育。临床研究表明，妊娠早期使用氢化可的松或强的松者子代唇裂发生率增加（自0.1%升至0.3%～0.4%），但总发病率很低。总体认为，糖皮质激素并不具有致畸作用。当激素用量超过强的松10 mg/d时，可能增加先兆子痫、妊高症、妊娠糖尿病、感染和胎膜早破发生率。激素对胎儿宫内发育的影响仍存争议，大剂量激素可能导致新生儿白内障和肾上腺抑制，因此妊娠期间应尽可能维持最小剂量。长期使用激素的患者分娩时推荐使用应激剂量氢化可的松。

        （3）氯喹和羟氯喹 动物试验显示，大剂量（250～1500 mg/kg）氯喹对胎儿有毒性。临床研究（共计数百例研究对象）表明，妊娠早期每日应用250 mg氯喹或200～400 mg羟氯喹治疗并不增加先天畸形发生率，但更高剂量则存在致畸的可能性。有研究表明，妊娠期间使用羟氯喹可降低狼疮病情活动风险。

        （4）环磷酰胺： 妊娠期间使用各种剂量的环磷酰胺对人和各种试验动物均有明显致畸作用（Ⅲ级），因此妊娠期禁用该药。妊娠早期用药会导致脑、颜面结构、肢体、内脏器官的广泛畸形，中晚期用药则可引起胎儿生长受限、造血抑制和神经系统发育受损。妊娠前用药不增加胎儿畸形和流产发生率，停药3个月后可妊娠。

        （5）甲氨蝶呤和来氟米特 ：两者干扰叶酸代谢，影响中枢神经系统和骨骼发育，禁用于妊娠期。甲氨蝶呤停药3个月以上可妊娠；因存在肠肝循环，来氟米特的排泄期长达2年，服用考来烯胺可缩短至6个月。

        （6）硫唑嘌呤 动物试验表明，4～13倍治疗量的硫唑嘌呤可导致胎儿骨骼缺陷和多种畸形；但临床研究显示，硫唑嘌呤并不会引起胎儿先天畸形增加和儿童期免疫功能异常。

        （7）研究示，当硫唑嘌呤使用剂量超过2 mg/（kg·d）时，胎儿可出现一过性无症状染色体异常、一过性淋巴细胞减少及严重免疫和骨髓抑制。因此，在妊娠期可应用硫唑嘌呤，但不应超过上述剂量（Ⅱ级）。

        （8）吗替麦考酚酯： 非对照的临床分析发现，应用吗替麦考酚酯治疗的妊娠患者流产率达26.3%，活产胎儿中先天畸形率高达47.6%，故禁用于妊娠女性（Ⅲ级）。妊娠前应停药至少6周（Ⅳ级）。

        （9）环孢素： 动物试验表明，环孢素 10 mg/（kg·d）的剂量对胎儿无影响，而25～100 mg/（kg·d）则可能出现胚胎毒性。在临床试验中，环孢素治疗组胎儿先天畸形、早产和低体重发生率与普通人群无差异；但在出生后1～12年，16%的儿童会出现早熟和智力发育迟缓。因此，推荐在妊娠期间维持使用环孢素A的最低有效剂量（Ⅰ级）。

        （10）生物制剂： 动物试验未发现生物制剂具有胚胎毒性或致畸性，但目前有关抗肿瘤坏死因子拮抗剂和抗CD20抗体等生物制剂在妊娠期使用安全性的数据仍缺乏，因此推荐妊娠前停用此类药物。

        英夫利昔单抗是TNF-α的嵌合性单克隆抗体，被应用于炎症性肠病和类风湿关节炎的治疗。英夫利昔单抗在孕前3个月不能很好地通过胎盘，但在孕中晚期可有效通过胎盘进入胎儿体内，且血清中英夫利昔单抗在胎儿出生后数月内仍可检测到，这增加了新生儿感染和接种疫苗的免疫学风险。包括注册研究和个案报道在内的300余例妊娠结局证据表明，在受孕前和妊娠前6个月接受英夫利昔单抗治疗的患者其胎儿携带英夫利昔单抗的风险低，但英夫利昔单抗暴露对免疫系统发育的长期影响仍不清楚。有限的个案报道提示，血清中可检测到英夫利昔单抗的新生儿其在出生后1年内出现感染的风险并没有增加，且对灭活疫苗的反应正常。但是有1例母亲在妊娠全程均接受了英夫利昔单抗治疗，其婴儿在3个月时接受卡介苗后出现播散性结核感染的报道。母亲孕期接受英夫利昔单抗治疗的婴儿，在接受活疫苗免疫时应延期，直到至少6个月血清中均检测不到英夫利昔单抗。故为减少英夫利昔单抗对婴儿的不良后果，应在妊娠的后三个月尽早停用。

        （11）哺乳期用药： 激素在乳汁中分泌量极少，哺乳期间使用中等量激素是安全的（Ⅱ级）。如果用量大于40 mg/d，则推荐服药4小时后再哺乳。目前尚缺乏地塞米松和倍他米松相关研究数据。多数非类固醇类抗炎药、氯喹和羟氯喹在乳汁内的含量很少，哺乳期用药未发现明确不良反应。环磷酰胺可经乳汁分泌，有报告提示其可抑制婴儿造血功能，因此不推荐哺乳期使用。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环孢素在哺乳期的安全性未达成共识。来氟米特、吗替麦考酚酯及新型生物制剂在哺乳期用药的影响尚不明确。 

狼疮患者妊娠期间常见并发症及预防

        妊娠期间，狼疮患者易出现如下问题：

        （1）狼疮复发：难以与妊高症，溶血、肝酶升高及血小板减少（HELLP）综合征相鉴别，需要临床医师认真对待。

        （2）妊娠高血压：因妊娠停用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）及妊娠水钠潴留的缘故，妊娠后期易出现高血压。鉴于胎盘供血问题，妊娠患者的血压控制目标可放宽至140/90 mmHg以下。襻利尿剂可以降低血管灌注而影响胎盘供血，应避免使用，但可以应用噻嗪类利尿剂。考虑到妊娠安全性，常选择内科非常规降压药作为妊娠期降压用药，如拉贝洛尔、肼苯哒嗪和甲基多巴等。

        （3）妊娠期狼疮肾炎：狼疮肾炎可以和先兆子痫并存，先兆子痫的终极处理为中止妊娠，重症狼疮肾炎患者的最佳处理亦为中止妊娠，延迟手术可能会造成严重的后果。妊娠期狼疮肾炎复发可表现为活动性尿沉渣（肾源性红细胞和管型）和尿蛋白阳性，尤其需要特别重视妊娠早中期出现的尿检异常，妊高症的尿检异常多在妊娠中后期出现。狼疮肾炎复发常伴补体C3和C4降低，但作为炎性反应物，在正常妊娠和先兆子痫时，C3和C4是升高的。

        （4）合并抗磷脂综合征： 伴有抗磷脂综合征的狼疮患者妊娠时，应在妊娠早期应用小剂量阿司匹林。如果患者具有不良妊娠史，如流产、先兆子痫或有证据显示胎盘供血不足，则需要用低分子量肝素（20～30单位，每日两次）和小剂量阿司匹林。在分娩前将低分子量肝素转换为普通肝素，在分娩时或剖腹产前8小时停用肝素，避免出血。普通肝素通过阻断补体激活而具有一定的抗炎作用。静脉应用丙种球蛋白可能具有一定疗效，可反复应用，但两次应用间隔须在1个月以上。此类患者产后处于高凝状态，因此在产后6周内建议进行预防性肝素治疗。

狼疮患者流产风险及分娩方式和过程的要求

        1.妊娠早期狼疮活动致流产、胎死宫内和死产增加：总体而言，约有20%的狼疮妊娠会发生流产和死产。流产是指妊娠28周前妊娠物的丢失，而妊娠28周后胎儿宫内死亡称为胎死宫内。有研究报告，狼疮患者在妊娠20周后的流产风险增加。妊娠丢失的两个最重要的因素是狼疮活动度增加和抗磷脂综合征。希腊一项研究显示，8例严重狼疮活动患者中有6例（75%）发生了胎儿丢失，而无狼疮活动者丢失率为14%，非狼疮妊娠者丢失率仅为5%。美国约翰斯·霍普金斯（Johns Hopkins）狼疮研究中心报告，狼疮活动度增加并不影响流产率，但可使死产率升高3倍。狼疮活动发生的时间影响妊娠丢失率，其中妊娠早期的狼疮活动所致危险最大。妊娠早期蛋白尿、低血小板血症和高血压分别是妊娠丢失的独立危险因素，具上述任何一种危险因素者的妊娠丢失率达30%～40%。

        2.早产是狼疮患者妊娠期最多见并发症： 早产是指妊娠37周前分娩。狼疮妊娠患者早产发生率约为33%。引起早产的原因包括子痫前期、胎盘功能减退和早产胎膜早破，其中早产胎膜早破是导致狼疮患者早产的主要原因，如出现上述情况须密切监护。尽管多数早产都是自然发生，但也有部分是为了保护母亲或胎儿健康的医源性早产。早产发生的危险因素包括妊娠前和妊娠期狼疮活动、使用大剂量强的松和高血压。疾病临床活动程度较高和血清学活动度较高是预测早产的两个主要因素。血清学活动是指抗ds-DNA水平升高、C3或C4水平降低。约翰斯·霍普金斯狼疮研究中心报告，妊娠期狼疮活动者66%发生早产，而无狼疮活动者早产率为32%。17%的狼疮活动患者在妊娠24～28周分娩，而无狼疮活动者该发生率仅为6%。

        3.分娩方式根据病情而定：在妊娠满37周后，若患者病情稳定或轻度活动且无阴道分娩禁忌时，可阴道分娩。当妊娠37周前出现狼疮活动时，应全面评估疾病活动程度和胎儿情况，根据病情可增加糖皮质激素用量以控制病情，如病情能获得有效控制，则可在密切监测下尽量延长孕周以增加胎儿存活可能性及减少早产儿并发症；当大剂量糖皮质激素治疗仍难以控制病情或需要加用免疫抑制剂时，可考虑终止妊娠，分娩方式宜选择剖宫产。当发生狼疮重度活动而妊娠周数尚早且胎儿存活可能性很小时，应以治疗母体疾病为主（如放弃胎儿），可考虑在病情稳定后引产经阴道分娩。